A Giuseppe Piccone se debe la primera colección de los restos de las necrópolis de Agrigento, primero en la capilla del Santo Espíritu y después en el Municipio.
La actividad del museo, sin embargo, cobra fuerza en el 1924, bajo la dirección de Giovanni Zirretta, con las investigaciones conducidas por Pirro Marconi y Alexander Hardcastlee, y aún más con la institución de la Soprintendenza alle Antichitá de las provincias de Agrigento y Caltanissetta.
El edificio del museo, construido en el 1960, ocupa una parte del lado sur de la colina de San Nicola. En sentido museográfico, el museo, obra del arquitecto Franco Minissi, ha sido definido una de las mejores expresiones de la museografía europea moderna: no solo por el valor arquitectónico de la combinación con el complejo monumental preexistente, clásico y medieval, sino también por su organización científica en la distribución de los materiales y en el aparato ilustrativo y didáctico que comentan las colecciones: se coloca en el ámbito de la llamada "ágora alta" de la ciudad clásica entre el couleterion y el ekklesiasterion de época griega, respectivamente al sur y al norte, y la iglesia con el monaterio de San Nicola al este.
Las colecciones se distribuyen siguiendo un criterio histórico-cronológico y topográfico, y con un recorrido de visita continuo que lleva al visitante, al final, al mismo punto de entrada.